Actualités sur le rhabdomyosarcome chez l'enfant

Le rhabdomyosarcome représente 60-70 % de l'ensemble des sarcomes des tissus mous se développant chez l'enfant et correspond à 6-7 % des tumeurs malignes de l'enfant, soit moins d'une centaine de nouveaux cas par an en France [1]. Il s'agit bien d'une tumeur rare dont la prise en charge et les études scientifiques n'ont pu et ne pourront se faire qu'au travers de protocoles multicentriques. La Société internationale d'oncologie pédiatrique (SIOP), au niveau européen, a conduit trois études successives de 1975 à 1995 [2, 3], et l'Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), au niveau américain, a conduit quatre études successives de 1972 à 1997 [4-7]. On peut, au vu des résultats des principales études, préciser les éléments diagnostiques, la classification et les facteurs pronostiques du rhabdomyosarcome qui sont les bases de la discussion actuelle du futur protocole européen qui devrait voir le jour en 2002.

Histologie

Qu'en est-il de la classification histologique ? Une classification anatomopathologique internationale des rhabdomyosarcomes, fondée sur les classifications de la SIOP et du NCI, a été élaborée visant à ne garder que les entités à signification pronostique [8-10].

Deux formes, embryonnaire et alvéolaire, sont individualisées. Le rhabdomyosarcome embryonnaire peut être de type dense ou de type lâche, avoir une forme très indifférenciée ou, au contraire, bien différenciée, mais ces sous-groupes ne sont plus reconnus en tant que sous-groupes pronostiques. Deux formes particulières restent individualisées car de meilleur pronostic : le rhabdomyosarcome embryonnaire de type botryoïde, macroscopiquement polypoïde, en grappe, intracavitaire, sous-muqueux et caractérisée microscopiquement par l'existence d'une « couche cambiale » ou zone de densification cellulaire sous-épithéliale ; le rhabdomyosarcome embryonnaire à cellules fusiformes que l'on trouve de façon prépondérante dans les rhabdomyosarcomes paratesticulaires. À noter l'individualisation de rhabdomyosarcomes embryonnaires avec signes d'anaplasie dont la signification pronostique reste mal définie. Le rhabdomyosarcome alvéolaire, plus fréquent chez l'adolescent, siégeant plus volontiers au niveau des extrémités, est considéré comme de mauvais pronostic. La définition histologique associe deux critères : une prolifération dense et monomorphe de cellules avec un rapport nucléo-cytoplasmique très élevé et des noyaux souvent très irréguliers indentés et un cloisonnement par de larges bandes fibreuses. La reconnaissance, à côté de la forme alvéolaire classique, d'une forme solide où l'on conserve généralement les bandes fibreuses mais où l'architecture alvéolaire n'est plus présente a élargi le spectre diagnostique. Un aspect alvéolaire, même focal, suffit à classer la lésion comme alvéolaire.

La détection de la desmine est considérée à l'heure actuelle comme le marqueur immunohistochimique de choix des rhabdomyosarcomes (90 % environ de positivité). L'anticorps anti-myogénine, plus récent, s'avère le marqueur le plus sensible et spécifique. Une forte positivité nucléaire diffuse peut être un argument supplémentaire pour une variante alvéolaire.

Actuellement, les études permettent d'affirmer le pronostic défavorable des rhabdomyosarcomes alvéolaires (RMSA) par rapport aux rhabdomyosarcomes embryonnaires (RMSE). Ce facteur de risque a été très tôt repéré par l'analyse conjointe de l'IRS I et II [11] et prouvé avec l'IRS IV montrant une survie sans échec de 88 % pour les RMSE et de 66 % pour les RMSA [7]. Ce facteur pronostique est aussi retrouvé dans l'expérience de la SIOP [12].

Les RMSE et les RMSA représentent respectivement 70 % et 20 % des histologies [3, 6-7], mais l'histologie alvéolaire se répartit différemment selon les sites avec 7-8 % de RMS de l'orbite, 69 % des membres et 25-35 % des têtes et cous non paraméningés. Dès 1993-1994, la biologie moléculaire permet de distinguer deux sous-groupes parmi les RMSA, l'un avec le réarrangement de PAX3 (70 % des cas) correspondant à la translocation commune t(2;13)(q35-37;q14) et l'autre avec le réarrangement de PAX7 (5 % des cas) correspondant à la translocation variante t(1;13)(p36;q14) [13, 14]. En 1997, une étude rétrospective par PCR de 34 RMSA fait suspecter une différence dans la présentation clinique entre les RMSA avec FKHR/PAX3 et ceux avec FKHR/PAX7 (56 % des PAX3 versus 6 % des PAX7 ont un âge entre 12 et 18 ans) [15]. Des études prospectives seront nécessaires pour évaluer, avec un nombre suffisant de patients, la valeur pronostique de ces nouveaux marqueurs biologiques. Les progrès de la biologie moléculaire dans la caractérisation des tumeurs à cellules rondes de l'enfant, avec la possibilité de confirmer ou de mieux identifier par la biologie moléculaire la variante alvéolaire, avec la possibilité d'affiner des diagnostics différentiels difficiles (tumeurs polyphénotypiques, PNET avec architecture alvéolaire ou avec expression de marqueurs musculaires par exemple), imposent la congélation systématique d'un échantillon tumoral avec contrôle morphologique préalable dans les problématiques de tumeur à cellules rondes de l'enfant. La vérification de la cohérence entre les données morphologiques et les données de la biologie moléculaire reste cependant impérative. Par ailleurs, les microtechniques de biologie moléculaire pourront nous donner demain une carte d'identité moléculaire des RMS permettant, au-delà des transcrits connus, de classer les tumeurs en fonction de leur gravité et peut-être de comprendre le processus de cancérogenèse des rhabdomyosarcomes. Cela nécessitera la mise en place d'une banque de tumeurs en accord avec la loi bioéthique et une base de données cliniques indispensable pour son interprétation. Cela devrait permettre d'adapter les traitements actuels (diminuer, intensifier ou moduler), de chercher des traitements plus ciblés contre le processus de cancérogenèse et, ainsi, d'apporter à l'enfant une guérison avec un poids thérapeutique plus adapté. Cela souligne encore l'absolue nécessité d'une congélation du matériel tumoral au diagnostic.

Le site primitif

Le site primitif du rhabdomyosarcome est depuis longtemps connu comme pronostique. Des sites sont dits favorables (orbite non paraméningée, tête et cou non paraméningé, génito-urinaire non-vessie prostate) et d'autres non favorables (paraméningés, génito-urinaire vessie-prostate, extrémités et autres). Dans l'expérience nord-américaine (IRS I), les survies globales des rhabdomyosarcomes localisés de l'orbite, du tractus génito-urinaire, de la tête et du cou non paraméningé, des extrémités, de localisation paraméningée, du tronc et du rétropéritoine étaient respectivement de 89 %, 74 %, 55 %, 47 %, 47 %, 45 % et 34 % [4]. Une analyse multivariée dans l'expérience de la SIOP montre que le site primitif est le plus fortement relié à la survie (p < 0,001) [2]. Cela est confirmé avec un plus grand effectif par une étude coopérative européenne et américaine [16]. Les progrès thérapeutiques ont permis d'augmenter les taux de survie, mais le site reste un facteur pronostique fort. Actuellement, dans l'IRS IV, le taux de survie sans échec des rhabdomyosarcomes localisés se situe entre 88 % pour la meilleure localisation (orbitaire) et 58 % pour la moins bonne (membres) [7]. Par ailleurs, les histologies (alvéolaire versus embryonnaire) et la biologie moléculaire des RMSA varient en fonction des sites (22 % des RMSA PAX3 versus 82 % des RMSA PAX7 correspondaient à des rhabdomyosarcomes des extrémités [15]). Le site est également important à considérer dans la prise en charge, car il conditionne la qualité du geste local avec plus ou moins de résidu microscopique ou macroscopique. Les séquelles sont directement reliées aux sites et secondaires, soit à la chirurgie, soit à la radiothérapie complémentaire nécessaire en cas d'exérèse incomplète. Elles auront un impact majeur dans la vie de l'enfant. C'est pour ces raisons que l'attitude de la SIOP diffère un peu de celle de l'IRS en posant comme préalable à tous les protocoles d'éviter un geste local en cas de rémission complète obtenue par chimiothérapie. Cette attitude a permis de conserver l'utérus, la vessie et le vagin dans 88 % des rhabdomyosarcomes vulvo-vaginaux dans l'expérience du MMT84-89 [17] versus 44 % dans l'expérience de l'IRS III [18]. Le site est donc un élément essentiel à prendre en considération dans la stratégie thérapeutique des rhabdomyosarcomes.

La taille tumorale

La taille tumorale supérieure à 5 cm semblait pronostique dans l'IRS II chez les enfants avec un résidu macroscopique (groupe III) [27]. Dans l'IRS III, en analyse univariée, la taille de la tumeur (> 5 cm) est pronostique dans le rhabdomyosarcome des extrémités. En multivarié, la taille tend vers une valeur pronostique significative [19]. Par ailleurs, l'expérience allemande retrouve une valeur pronostique significative de la taille (± 5 cm) dans les essais CWS 81 et CWS 86 [20, 21]. Dans l'expérience de l'IRSG, l'étude en univarié de la taille des rhabdomyosarcomes de l'oreille moyenne au diagnostic est un facteur pronostique et il est le seul retrouvé en analyse multivariée [22]. Ces expériences diverses ont incité les groupes coopérateurs à inclure la taille de la tumeur dans l'évaluation préthérapeutique avec une frontière à 5 cm.

L'âge

L'étude SIOP MMT84 retrouvait la valeur pronostique de quatre classes d'âge (< 2 ans, 2-4 ans, 5-9 ans et > 10 ans) en analyse univariée (p < 0,02), mais pas en analyse multivariée [3]. La valeur pronostique de l'âge séparé en trois classes (< 5 ans, 5-10 ans et > 10 ans) n'était pas retrouvée dans l'expérience allemande [21]. L'IRS II a montré que l'âge, séparé en quatre classes (0-5 ans, 6-10 ans, 11-15 ans et > 15 ans), était pronostique chez les enfants atteints de rhabdomyosarcome classés dans le groupe III (résidu macroscopique) (p < 0,001), ce qui n'est pas retrouvé dans l'IRS I. Tout récemment, l'IRS IV a montré que l'âge séparé en trois classes (< 1 an, 1-9 ans et > 10 ans) pour les rhabdomyosarcomes localisés était pronostique avec respectivement 55 %, 83 % et 68 % de survie sans échec (p < 0,001) [7]. Concernant les rhabdomyosarcomes paratesticulaires complètement réséqués (groupe I), les enfants de moins de 10 ans et ceux de 10 ans ou plus ont respectivement une survie sans échec de 90 % versus 63 % (p < 0,001) [7]. Une étude groupée de l'IRS III et l'IRS IV confirme également que l'âge (± 10 ans) est un facteur pronostique dans les rhabdomyosarcomes paratesticulaires [23]. Pour les rhabdomyosarcomes des extrémités, une étude de l'IRS III retrouve aussi une valeur pronostique de l'âge en analyse multivariée [19]. Enfin, dans les rhabdomyosarcomes métastatiques, l'âge au diagnostic avec l'histologie sont les critères prédictifs les plus importants en termes de survie, avec un résultat plus péjoratif pour les enfants de plus de 10 ans [24]. Tous ces résultats ont fait intégrer par les différents groupes l'âge comme facteur préthérapeutique à prendre en compte dans la décision thérapeutique.

Stade et classification

L'attitude nord-américaine a privilégié, dès 1972, une classification post-chirurgicale qui s'attachait à la qualité de l'exérèse : tumeur microscopiquement réséquée (groupe I), tumeur avec un résidu microscopique (groupe II), tumeur par un résidu macroscopique (groupe III) et tumeur avec métastases (groupe IV). Cette classification était pondérée par la notion d'envahissement des tissus régionaux et/ou des ganglions [4]. À la même époque, l'attitude européenne utilisait la classification TNM [25] définissant des éléments cliniques et biologiques avant toute thérapeutique. Cette divergence de classification entre les deux groupes ne permettait pas de comparer facilement les résultats. Un groupe de travail SIOP-IRSG a étudié rétrospectivement les deux types de classification [26] pour conclure que la classification TNM permettait d'évaluer les patients avant toute thérapeutique, et donc de planifier le traitement et de faciliter les comparaisons ultérieures des études entre elles. Un deuxième groupe de travail plus large (SIOP-IRSG-Allemagne-Italie) a étudié, sur une large population d'enfants, les facteurs pronostiques [16]. En analyse multivariée, l'extension de la tumeur T2 (envahissement des tissus de voisinage) versus T1 (sans envahissement des tissus de voisinage) est de moins bon pronostic. Le site primitif reste pronostique. Une étude sur l'IRS I et II retrouve, en analyse multivariée, l'extension de la tumeur définie en postopératoire comme facteur de risque principal. L'histologie alvéolaire est de moins bon pronostic en survie globale dans le groupe I (complètement réséqué) [27]. Les résultats récents de l'IRS IV montrent que les sites, l'histologie, le stade et l'âge sont des facteurs pronostiques [7]. Tout cela souligne la difficulté de classer simplement les enfants porteurs de rhabdomyosarcomes. Les groupes coopérateurs ont donc choisi de définir les rhabdomyosarcomes en termes de niveau de risque en intégrant le stade (TNM), le site, la qualité de l'exérèse en cas de chirurgie première, l'histologie, la taille de la tumeur et l'âge, afin de proposer une thérapeutique adaptée à ces risques [28]. Les stades IV, qui représentent 20 % des rhabdomyosarcomes, ont une survie de 20 % malgré les intensifications thérapeutiques [29, 30]. Les études montrent que l'âge (± 10 ans) et la localisation des métastases (pulmonaire versus os ou moelle) sont des facteurs pronostiques. Actuellement, le manque de nouvelles drogues ne nous permet pas d'améliorer ces résultats.

Le traitement

La réponse au traitement reste toujours le facteur pronostique le plus important. L'association vincristine, actinomycine D et cyclophosphamide (VAC) a été l'association initiale pour tous les groupes coopérateurs [4]. La doxorubicine a été évaluée dans l'étude IRS II par randomisation dans les groupes III et IV avec un bras contenant 480 mg/m² d'adriamycine sur 1 an versus pas d'adriamycine. Il n'y avait pas de différence entre les deux bras en termes de survie ou en termes de durée de rémission complète [5]. Dans l'étude IRS III, la doxorubicine a été randomisée aussi dans le groupe II (résidu microscopique) avec un bras contenant 360 mg/m² sur 6 mois ; elle semble avoir un effet bénéfique dans ce groupe [6], mais cet effet disparaît si l'on regroupe les stades II de l'IRS II et de l'IRS III. L'ifosfamide, analogue du cyclophosphamide, a été prôné par les équipes européennes [3]. D'autres molécules ont été utilisées, comme l'étoposide et le cisplatine, et l'IRS III a randomisé VAC versus VAC + doxorubicine + cisplatine versus VAC + doxorubicine + cisplatine + étoposide dans les groupes III et IV. Le fait d'additionner ces molécules au VAC ne donne pas de supériorité significative sur le VAC seul dans les groupes III et IV [6]. Une randomisation est en cours dans le protocole SIOP MMT95 entre trois drogues (IVA) et six drogues (ifosfamide, vincristine, carboplatine, étoposide, actinomycine D et épirubicine). L'étude IRS IV a comparé par randomisation trois associations de chimiothérapie : vincristine, actinomycine D et cyclophosphamide (VAC), vincristine, actinomycine D et ifosfamide (VAI), vincristine, ifosfamide et étoposide (VIE) chez les enfants ayant un rhabdomyosarcome de risque intermédiaire. Il n'existe aucune différence en termes de survie sans échec et en survie totale, que ce soit sur la population entière ou sur les sous-groupes RMSE et RMSA [7]. En revanche, les RMSE de risque intermédiaire ont sûrement profité d'une dose-intensité plus importante d'alkylant dans l'IRS IV expliquant la différence en termes de survie sans échec entre l'étude IRS III et IRS IV (p < 0,02) [31]. Le topotécan n'a pas montré d'efficacité chez les enfants en rechute ou réfractaires de rhabdomyosarcome [32], mais a donné 45 % d'efficacité dans une étude « window » [33]. L'irinotecan est en cours d'étude de phase II, au niveau européen, dans le rhabdomyosarcome.

La chirurgie et la radiothérapie se conjuguent ensemble pour proposer le meilleur geste local indispensable à la guérison, et éviter autant que l'on peut les séquelles [17, 18, 34, 35]. Peut-on traiter certains enfants sans radiothérapie ? L'attitude de la SIOP a toujours été de chercher à diminuer l'intensité du geste local en jouant au maximum la carte de la chimiothérapie. Un travail rétrospectif sur les rhabdomyosarcomes orbitaires a été effectué entre l'IRSG, la SIOP, le groupe allemand et le groupe italien. Les attitudes étaient différentes quant à la radiothérapie (pas de radiothérapie si rémission complète après chimiothérapie dans le cas de la SIOP) [36]. Le taux de survie globale est identique entre les différents groupes (88 %). Il existe un taux de rechute de 36 % dans l'étude SIOP versus 7 % pour l'IRS et 13 sur 15 rechutes dans l'étude SIOP apparaissent chez des enfants non irradiés en première ligne versus 2 sur 15 chez des enfants irradiés. Dans cette expérience SIOP, 25 % des enfants guéris d'un rhabdomyosarcome orbitaire l'ont été sans irradiation et donc avec moins de séquelles que ce qui est décrit avec l'attitude de l'irradiation systématique de l'IRSG [37]. Certes, le poids psychologique de la rechute doit être considéré. L'attitude actuelle pour l'IRS V est de diminuer la dose d'irradiation et d'utiliser des techniques conformationnelles. L'attitude de la SIOP continue à rechercher les patients qui pourraient ne pas être irradiés et guérir avec un poids thérapeutique adapté au risque afin de minimiser les séquelles.

CONCLUSION

L'analyse des résultats des différents groupes coopérateurs a permis d'isoler des critères pronostiques pour adapter nos thérapeutiques. Nous avons cherché, sans succès, à simplifier les classifications, qui se complexifient au fur et à mesure de la découverte des facteurs pronostiques et de l'intensification thérapeutique. En fonction de l'histologie (RMSE/RMSA), du résultat postopératoire (exérèse microscopiquement complète, microscopiquement incomplète, macroscopiquement incomplète, métastatique), du site (favorable, non favorable), de l'atteinte ganglionnaire (N0, N1), de la taille de la tumeur primitive (± 5 cm), de l'âge de l'enfant (± 10 ans), une huitaine de groupes différents sont répertoriés dans la population des enfants atteints de rhabdomyosarcomes. Pour planifier la chimiothérapie, ces groupes seront reclassés en bas risque, risque standard, haut risque et très haut risque sur les résultats actuels des derniers protocoles européens (tableau). Le geste local et l'indication de la radiothérapie dépendent du site, de l'histologie, mais également des autres critères suscités. Cela confirme la complexité de la maladie « rhabdomyosarcome » de l'enfant. Mais la possibilité de guérir 3 enfants sur 4 nécessite une prise en charge pluridisciplinaire par un département d'oncologie pédiatrique. Le traitement sera adapté en fonction d'un bilan de départ exhaustif (y compris la recherche d'un transcrit) et décidé avec une vraie coopération entre le chimiothérapeute, le chirurgien et le radiothérapeute selon les protocoles des groupes coopérateurs. Guérir avec le moins de séquelles possibles un enfant atteint de rhabdomyosarcome ne permet pas l'improvisation.

Rédiger dans MALADIES CANCER ENFANT